Какая схема химиотерапии эффективнее при далеко зашедшем немелкоклеточном раке легкого?

Для химиотерапии далеко зашедшего немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ) разработано несколько препаратов третьего поколения, среди них: доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, винорелбин. На основании результатов рандомизированных исследований сочетание одного из этих препаратов с препаратом платины (цисплатин или карбоплатин) принято в качестве стандартного лечения таких больных. Однако препараты платины имеют ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение у пожилых или в амбулаторных условиях. Так, цисплатин вызывает сильную рвоту и повреждение почек, карбоплатин – рвоту и миелодепрессию. Поэтому разрабатываются и испытываются схемы химиотерапии, которые не содержат препараты платины. В испытании II фазы одной из таких схем на основе трех препаратов (винорелбин+гемцитабин+доцетаксел), проведенном в Японии, показаны обнадеживающие результаты: частичный ответ у 47,7% больных, медиана общей выживаемости 15,7 мес., 1 летняя выживаемость 59% (Hosoe S, et al, 2003). Настоящее исследование – продолжение данной работы, уже на уровне испытания III фазы.

Методы и ход исследования.
В исследование включались больные с цитологически или гистологически подтвержденным МНКРЛ со стадией IIIВ (наличие ракового плеврита) или IV (отдаленные метастазы, кроме случаев метастазов в головной мозг).
Медиана возраст пациентов была около 65 лет (самый младший больной 31 год, самый старший больной – 81 год), мужчины составляли более 2/3 популяции исследования.
В экспериментальной группе (196 больных) внутривенно вводили винорелбин (25 мг/м2) и гемцитабин (1000 мг/м2) в 1 и 8 дни 3-недельного цикла (1 цикл - 21 день) – всего 3 таких циклов. Затем внутривенно вводили доцетаксел (60 мг/м2) – в первые дни еще трех 21-дневных циклов. Всем больным перед введением доцетаксела назначали 8 мг дексаметазона внутрь.
В контрольной группе (197 больных) в первый день 21-дневного цикла внутривенно вводили паклитаксел (225 мг/м2) и карбоплатин (площадь под кривой = 6) в течение 3 часов. Эти введения повторяли каждые 3 недели - всего до 6 циклов. В этой группе больные получали премедикацию дексаметазоном, дифенгидрамином и ранитидином (либо циметидином).
При нейтропении назначались гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (G-CSF), однако с профилактической целью эти препараты не применялись.
Химиотерапию прекращали при неприемлемых токсических эффектах или прогрессировании опухоли.
Перед первым циклом больных обследовали физикально, проводили рентгенографию органов грудной клетки, КТ или МРТ головного мозга, органов грудной клетки и брюшной полости, общий и биохимический анализы крови, ЭКГ, при наличии показаний - сцинтиграфию скелета. Перед каждым последующим циклом химиотерапии проводили физикальное обследование, а также общий и биохимический анализы крови. КТ или МРТ, либо рентгенограммы для оценки ответа опухоли на терапию (по системе RECIST) выполняли 1 раз в 2 цикла. После окончания всех циклов лечения контрольные обследования проводили 1 раз в 3 месяца. Выраженность токсических эффектов оценивали с помощью второй версии общих критериев токсичности Национального института рака США.
Главным критерием сравнения эффективности двух указанных программ лечения служила общая выживаемость. В качестве второстепенных критериев использовали выживаемость без прогрессирования, ответ опухоли, частоту токсических эффектов.

Результаты.
Медиана числа проведенных циклов оказалась 6 в экспериментальной группе и 4 в контрольной. Число пациентов, получивших 6 циклов, было достоверно выше в экспериментальной группе.

Полных ответов опухоли не наблюдалось ни в одной из двух групп.
В контрольной группе по сравнению с экспериментальной достоверно чаще отмечались следующие токсические эффекты 3-4 степеней: нейтропения (69,5% против 59,2%), нейропатия (13,7% против 1%), артралгия (8,6 против 0%) и миалгия (7,1% против 0%).
В то же время, в экспериментальной группе достоверно чаще возникали токсические эффекты 3-4 степеней со стороны легких (11,7% против 1% в контрольной группе).
Токсические эффекты вынуждали снижать дозы препаратов у трети больных (29%) в экспериментальной группе и у половины пациентов (51%) в контрольной группе - это различие явилось статистически достоверным.

Выводы.
Схема терапии, использованная в экспериментальной группе настоящего исследования (винорелбин+гемцитабин+доцетаксел), обеспечивает практически такую же общую и безрецидивную выживаемость при далеко зашедшем НМКРЛ, как и традиционная схема, содержащая препарат платины. При этом экспериментальная схема позволила существенно снизить частоту некоторых тяжелых побочных эффектов (нейтропении, нейропатии, артралгии, миалгии), однако при ее применении чаще, чем в контрольной группе наблюдались осложнения со стороны легких